原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一。系统抗肿瘤治疗，尤其是基于免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的联合治疗，已成为不可切除肝癌最常用和最主要的治疗手段。但随着ICIs的广泛应用，免疫相关不良事件（immune-related adverse event，irAE）也引起了临床的重视。
在“第九届门静脉高压多学科管理学术交流会议”上，解放军总医院第五医学中心感染病医学部王嗣予博士就“肝癌免疫治疗相关肝损伤诊断与管理”进行精彩报告。肝癌在线特将报告内容整理成文，以飨读者。XKx帝国网站管理系统
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）治疗已经进入免疫治疗时代，国内外不断涌现出很多免疫治疗的方案和新药，日益完善的临床数据也使治疗策略不断丰富和完善。目前HCC免疫一线治疗用药模式广泛，从单药到联合方案百花齐放，包括免疫单药、免疫联合多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）、免疫联合抗血管生成药物、双免疫联合治疗、系统治疗联合局部治疗等方案。
以免疫治疗为基础，目前靶免联合治疗已经成为国内外肝癌治疗的一线治疗方案。阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A方案）、信迪利单抗+贝伐珠单抗（双达组合）、卡瑞利珠单抗+Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼（双艾组合）、度伐利尤单抗+替西木单抗（双IO方案）等联合方案引起广泛关注，治疗有效率为20%-30%，但对于肝癌转化和内科治疗有效性的考量还远远不够，是临床工作中的一个难点和热点。XKx帝国网站管理系统
与前代药物相比，当前的肝癌治疗方案在临床疗效上取得了显著提升，不仅增强了局部控制效果，而且不良反应也有所减少。然而，基于循证医学和个体化治疗的原则，我们仍需关注治疗的性价比和安全性。许多与肝硬化相关的肝外疾病引起的症状难以与irAEs区分，并可能协同作用使器官功能恶化。
HCC通常与慢性HCV或HBV感染、酒清性或非酒精性脂肪性肝炎等引起的慢性肝病有关。因此，大多数HCC的病程是在慢性炎症和进行性肝纤维化的背景下发展的。为了确保免疫治疗的临床合理性和安全性，多学科会诊（MDT）显得尤为重要，其中肝病专家的参与对于评估肝脏功能和制定抗病毒治疗策略尤为关键。
免疫检查点抑制剂引起的肝脏irAE，称为免疫介导的肝炎（immune-mediated hepatitis，IMH）。与传统治疗方式引起的直接性肝损伤或经特异性药物治疗引起的肝损伤不同，IMH为间接性肝损伤，主要由机体免疫反应增强所致。无特征性表现，定期肝功能检查可以发现，ALT、AST升高，伴或不伴TBil或ALP升高。肝癌患者肝炎的发生率较其他瘤种稍高。现有的irAE管理指南尚未单独对肝癌和肝硬化患者进行毒性评估。潜在的肝脏疾病对诊断和治疗的挑战，包括irAE发现晚、检查不充分和治疗延迟、过度诊断和ICIs不适当中断、免疫抑制治疗引起的并发症以及治疗成本增加。
二、免疫相关不良反应发生的机制与特点XKx帝国网站管理系统
不同系统治疗不良反应特征差异明显。肝癌靶向药物常见不良反应有皮疹、腹泻、高血压、蛋白尿、手足综合征等，进展相对缓慢。免疫相关不良反应以脏器表现为主导，最主要的毒性集中在跟免疫相关的器官上，比如，肠道、皮肤、甲状腺和肝脏，肝脏是免疫细胞蛋白的生产地，更容易受到攻击。患者耐受性相对较好，严重不良反应发生率低于10%，Ⅲ-Ⅳ度免疫相关的毒性的发生比例是明显低于化疗所带来的毒性。
化疗不良反应以时间顺序为主导，急性期：化疗早期的细胞毒作用，主要是作用在代谢最活跃的细胞，如黏膜细胞，患者会出现消化道黏膜损伤、腹泻或食欲不振等；亚急性期：血液毒性，红白细胞降低等；后期：神经毒性，约六个月左右出现，患者耐受性较差，严重不良反应发生率高达55%。几乎大部分患者都会发生跟化疗药物相关的毒性，只是在程度上有区别。化疗毒性特别关注Ⅲ-Ⅳ度的毒性。
免疫治疗与传统化疗作用机制的不同，必然导致irAE与化疗不良反应的差异。传统化疗是直接杀伤作用，在杀伤肿瘤细胞的同时也会杀伤正常细胞；而免疫治疗是通过增强免疫功能而提高对肿瘤细胞的杀伤作用，irAE即为免疫增强造成的。例如，目前常用的PD-1/PD-L1单抗或者CTLA-4，其作用机理即为解除免疫抑制，活化T细胞功能。而正常组织中也存在T细胞，在杀伤肿瘤组织的同时，便会导致部分免疫相关的不同脏器发生不同的不良反应。
除T细胞本身的功能活化外，体液免疫、细胞因子或自身抗体数量的增强，均会带来包括垂体炎、结肠炎等irAE。总体而言。irAE详细的发生机制至今尚未完全阐明，可能与免疫检查点通路在维持人体免疫稳态中的作用被破坏有关。
抗体药的结构决定其作用机制，Fab段可以识别游离分子（VEGF、TNF等）靶点和细胞表面的受体（CD20、CD19等），决定抗体对外来入侵物如癌细胞等的特异性识别。Fc段决定抗体的效应功能，包括ADCC、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP），以及补体依赖的细胞毒性作用（CDC）。PD-1单抗Fc段改造可以有效降低由巨噬细胞引起的免疫相关不良反应。XKx帝国网站管理系统
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不同免疫抑制剂的irAEs大同小异。CTLA-4抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂的毒性谱不同，CTLA-4抑制剂irAEs发生率和严重程度远远高于PD-1/L1抑制剂，前者各个级别的肠炎、垂体炎和皮疹更常见，后者肺炎、甲减、关节痛和白癜风更常见。一项关于PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂不良事件的综述，共纳入5744例肿瘤患者（PD-1抑制剂3284例，PD-L1抑制剂2460例），研究表明PD-1/PD-L1抑制剂的不良反应发生率相当。XKx帝国网站管理系统
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不同瘤种的irAEs表现有差异。相比非小细胞肺癌（NSCLC）患者，黑色素瘤患者有更高的消化道和皮肤毒性，更低的肺炎发生；黑色素瘤患者有更高的关节炎和肌痛的发生；而肾癌患者常发生肺炎和呼吸困难。XKx帝国网站管理系统
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大部分irAEs具有时间规律且可逆。PD-1单抗毒性出现时间：肝脏＞肺炎＞肠炎＞甲减＞甲亢＞严重皮肤毒性；肝损发生早，大约20-60天，40天达高峰。CTLA-4单抗毒性出现时间：皮肤＞消化道＞肝脏及内分泌；肝损发生晚，大约30-90天。胃肠、肺、肝脏毒性缓解时间较快，内分泌事件需要的缓解时间较长。XKx帝国网站管理系统
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对于irAE的早期发现、识别和预测，是临床医生较为关注的话题。年龄较大、身体状态较差、肿瘤负荷较高的患者，更容易发生免疫治疗不良反应，且治疗疗效较差。但目前并未发现irAE的预测标志物，因此，临床上的密切观察就显得十分的重要。
总体来说，1级毒性可以在密切监测下继续使用免疫检查点抑制剂，除某些神经、血液和心脏毒性。2级毒性需考虑暂停用药，直至症状和/或实验室指标恢复至1级或更低，可以酌情考虑使用糖皮质激素。3级毒性需暂停使用免疫检查点抑制剂，并同时开始高剂量糖皮质激素治疗。4级毒性需要永久停止使用免疫检查点抑制剂，出现免疫相关性肾炎、肝炎或心肌炎等不良反应，建议进行多学科合作，尽早快速处理好免疫相关性的炎症，对保护患者具有重要意义。
三、肝癌免疫治疗相关肝炎的诊断和治疗XKx帝国网站管理系统
IMH是由ICIs引起的一种肝功能改变，不同ICls肝脏毒性的实验室表现和病理特征不同。在某些特殊情况下，CTLA-4联合PD-1抑制剂时可能会引起快速进展的肝功能衰竭。值得注意的是，肝癌患者在接受免疫治疗过程中，发生IMH的几率相较于其他类型的肿瘤稍高。免疫相关不良反应的管理指南陆续推出，对于基线检查，建议肝癌患者在开始ICIs治疗之前进行评估，排除治疗禁忌证。
患者崔某，男，50岁。因发现HBsAg26年，尿黄20天，肝区隐痛2天于2021年6月15日入院。饮酒史16年，每日50g白酒，2006年戒酒；吸烟史20余年，20支/日。母亲、1姐1弟均为乙肝患者。XKx帝国网站管理系统
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入院初步诊断：XKx帝国网站管理系统
乙型肝炎肝硬化代偿期、肝占位性病变、高血压2级（中危）、非萎缩性胃炎。XKx帝国网站管理系统
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入院后检查（应用PD-1治疗前）：XKx帝国网站管理系统
血常规：HGB 150.00g/L、PLT 327.00x109/L、RBC 5.74x1012/L、WBC 4.97x109/L；肝功：ALB 31g/L、CHE 3157U/L、ALT 45U/L、AST 56U/L、DBIL 22umol/L、TBIL 9.6 umol/L、PTA 110%、Child-Pugh B级 7分、BCLC C期；乙肝：HBV DNA 3.07x105IU/ml；肿瘤标志物：AFP >1210ng/ml。XKx帝国网站管理系统
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影像学检查：XKx帝国网站管理系统
上腹部增强MRI：肝脏多发占位性病变，考虑肝癌，较大位于肝右叶直径约11.8cm；脾大，少量腹水。XKx帝国网站管理系统
结合原发性肝癌诊疗指南，临床分期及治疗路径，给予该患者系统抗肿瘤治疗，选择信迪利单抗注射液200mg静滴1/3周联合仑伐替尼8mg口服1/日，并口服丙酚替诺福韦抗病毒治疗。该患者PD1/ target=_blank class=infotextkey>PD1治疗后出现肝酶及胆红素升高，凝血功能下降，炎性指标白介素6、C反应蛋白均明显升高，肝损伤程度4级：停止PD1和仑伐替尼治疗，静脉滴注甲泼尼龙1~2mg/（kg·d），每1~2d监测1次肝功能；肝功能改善损伤程度降至3级改为等效的泼尼松口服，并逐步减量至停药。
血常规、肝功及凝血XKx帝国网站管理系统
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免疫学指标变化XKx帝国网站管理系统
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从肝功能检测可以看到，本团队早期做出诊断，全程给予保肝退黄治疗，结合短期的激素治疗，患者肝功能很快恢复到基线水平。随着不良反应严重程度的加重，CRP和IL-6不断地上升，CD4CD8阳性T细胞计数下降，当肝功开始恢复时，CRP和IL-6水平不断下降，CD4CD8阳性T细胞计数回升，当不良反应完全好转后，上述指标都恢复到基线水平。irAE严重程度与CRP和IL-6水平呈正相关。
王博士团队针对肝癌真实世界免疫治疗研究中发现，irAEs的发生伴随着免疫参数的改变，如CRP和IL-6水平的升高和淋巴细胞亚群水平的降低。无论何种类型的irAE，患者都存在肝功能受损和血常规异常。炎性因子IL-6/CPR变化趋势与ICIs病情进展正相关。IL-6作为irAEs的生物学标志物得到认可，OLINK进一步证实了炎症因子为irAEs主要的Biomarker。单细胞测序的数据分析表明irAEs发生时单核巨噬细胞明显上升。
临床医生需要充分认识肿瘤免疫治疗可能产生的不良反应以及适当的治疗策略，来提高患者的生存率和治疗效果。对于疑似免疫相关不良反应，应进行充分的评估，发生irAE时一定要加强多学科合作，及时专科会诊进行鉴别诊断以排除其他病因。把握irAEs的发病时间，使临床医生能更好地对患者进行治疗。大多数免疫相关不良反应是可逆的，并且可通过中断治疗、皮质类固醇治疗和/或支持治疗来处理。激素的时机、剂量、疗程是关键，可以通过生物标志物来预测治疗过程中不良反应的发生。
副主任医师，医学博士XKx帝国网站管理系统
解放军总医院第五医学中心感染病医学部XKx帝国网站管理系统
北京医学会肝病学分会青年委员XKx帝国网站管理系统
北京医学伦理学会传染病防控伦理研究分会委员XKx帝国网站管理系统
清华大学《infectious medicine》杂志客座编辑XKx帝国网站管理系统
主要从事感染性疾病临床诊疗，对各类肝炎、肝硬化、肝癌、艾滋病及其他感染性疾病有丰富临床经验，重点研究方向为新型免疫治疗技术在重大传染病中的应用。XKx帝国网站管理系统
发表论文31箱，sci文章17篇，其中第一作者6篇。主持和参与国家、北京市及军队多个项目，参编《希夫肝脏病学》等书籍。XKx帝国网站管理系统
